Investigadores de Grupo de Células Madre y Cáncer del Vall d’Hebron Instituto de oncología (VHIO) de Barcelona han descubierto una nueva diana terapéutica que podría ayudar a eliminar estas células resistentes a los fármacos y responsables de las recaídas, el factor epigenético TET2.
El descubrimiento, publicado en The Journal of Clinical Investigation, ha sido posible después de diez años de investigación, en la que también ha participado la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Fundación Fero, el Instituto de Salud Carlos III, Ciberonc y Cellex.
Hasta la fecha, la mayoría de fármacos frenan el crecimiento de los tumores matando a las células que proliferan y no aquellas que están dormidas. Estas, indetectables en su mayoría, se dispersan por diferentes rincones del cuerpo y son resistentes a los tratamientos.
Por motivos aún desconocidos, en un momento determinado se despiertan, actúan como células madre, regeneran todo el tumor original y se propagan a nuevos órganos.
Una «promesa» que no se puede hacer a los pacientes
| Los investigadores han desarrollado un método para identificar y aislar las células durmientes |
Héctor Palmer, investigador principal del estudio, señala que “para los pacientes es muy importante confiar en que los tratamientos funcionarán y que, en el caso de buena respuesta, la enfermedad no volverá a aparecer”.
Sin embargo, “hasta la fecha esta es una promesa que no se les puede hacer. Esta situación genera a los pacientes angustia, pensando que pueden recaer en el futuro, un peso difícil de llevar tanto para ellos como para sus familias”.
El trabajo ha servido para perfeccionar un nuevo método que ha permitido identificar y aislar estas células durmientes. “Esta fue la llave mágica que abrió el estudio de estas células latentes, las semillas que dan lugar a las recaídas en los pacientes aparentemente curados”.
Entre las características clave de estas células, resulta determinante la actividad del factor epigenético TET2. “Existen mecanismos ancestrales que podemos observar en otros escenarios biológicos, como la hibernación o la letargia en la que algunos seres vivos entran en momentos de adversidad para sobrevivir ante la falta de nutrientes”.
Preservar el potencial de la célula
“Al igual que estos casos no patológicos, en el caso del cáncer las células no solo paran su maquinaria de crecimiento, sino que lo hacen de forma muy ordenada, permitiendo preservar todo su potencial para regenerar un tumor en el momento de despertarse”.
En este escenario, TET2 actúa como un director de orquesta que conduce con precisión la actividad global del genoma para que se recoja ordenadamente y obliga a la célula a dormirse sin perder todo su potencial maligno.
Así, la actividad de TET2 es fundamental para que estas células tumorales pueden entrar en latencia o dormirse y no morir en el proceso, explica el autor del estudio.
De esta forma, los investigadores han demostrado que la eliminación artificial de TET2 sirve para matar a todas las células tumorales durmientes, convirtiéndose por tanto en una nueva diana terapéutica.
El talón de Aquiles de las células durmientes
“Desde que identificamos TET2 como el talón de Aquiles de las células durmientes, estamos desarrollando nuevos fármacos para bloquear su actividad enzimática. Estos fármacos permitirán eliminar las células resistentes de los tumores y prevenir futuras recaídas”, añade Palmer.
La investigación llevada a cabo con estas células durmientes no solo ha servido para identificar a TET2 como una posible diana terapéutica, también ha permitido definir un biomarcador que permite identificar estas células durmientes y resistentes a los tratamientos.
| «Detectando las células con 5hmC podemos predecir si un paciente resistirá a los tratamientos» |
“TET2 es una enzima que oxida el genoma tumoral dejando una huella (la 5-hidroximetilcitosina o 5hmC) que puede medirse con técnicas convencionales de laboratorio”.
“Nosotros hemos demostrado que la alta actividad de TET2 implica altos niveles de 5hmC y una mayor posibilidad de resistir a los tratamientos y de que los pacientes recaigan. Detectando las células con 5hmC podemos predecir si un paciente resistirá a los tratamientos y si recaerá más pronto”.
Inhibidores de TET2
Finalmente, los datos de investigación han demostrado que estas células tumorales durmientes son un fenómenos global, pudiendo identificarlas en diferentes tipos de cáncer como los de colon, mama, pulmón, glioblastoma, melanoma y otros.
Así, disponer tanto de biomarcadores que permitan predecir la resistencia a los tratamientos y la posibilidad de nuevas recaídas, así como el desarrollar inhibidores de TET2 podrían servir para beneficiar a gran número de pacientes.