SPRINT: Estudio de fase II del inhibidor de MEK 1/2 selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) en niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y neurofibromas plexiformes inoperables (PN).
Antecedentes: la PN en NF1 puede causar una morbilidad sustancial y no hay terapias médicas aprobadas. En una prueba de fase I de selumetinib, 17/24 (71%) pacientes (pts) tuvieron una respuesta parcial (PR) (Dombi, et al. N Engl J Med 2016 ; 375: 2550-2560). Este estudio abierto de fase II (NCT01362803) determina la tasa de RP de PN tratada con selumetinib y los cambios en las morbilidades relacionadas con PN.
Métodos: Los pacientes de 2 a 18 años con NF1, NP inoperable y ≥ 1 PN relacionada con la morbilidad recibieron selumetinib en la dosis recomendada de fase II (25 mg / m 2PO BID) con dosificación continua (1 ciclo = 28 días). La respuesta se evaluó con un análisis de RM volumétrico (PR = disminución del volumen objetivo PN ≥20%) y morbilidades relacionadas con PN (dolor, desfiguración, morbilidades funcionales) evaluadas con evaluaciones estandarizadas después de cada 4 ciclos.
Resultados: Cincuenta niños (30 hombres, edad mediana 10.2 años, rango 3.5, 17.4) inscritos. La desfiguración (n = 44), la disfunción motora (n = 33) y el dolor (n = 28) fueron las morbilidades más frecuentes relacionadas con PN. A partir del 5 de noviembre de 2017: número mediano del ciclo 19.5 (rango 0, 29) con 38 puntos restantes en el tratamiento; cambio mediano en el volumen de NP desde la línea base -27.7% (rango -50.6%, 2.2%); mejor respuesta RP (36 puntos, 72%), enfermedad estable (12 puntos, 24%);2 sujetos (4%) no tuvieron reestadificación. De las 36 PR totales, 32 se confirmaron en ≥ dos escaneos de reestadificación consecutivos y 22 continúan teniendo un RP ≥ 1 año después de que se logró por primera vez. Entre las evaluaciones basales y de fin de año 1, la intensidad del dolor informada por padres e hijos y las puntuaciones de interferencia del dolor mejoraron significativamente (p <0,01), al igual que la fuerza (escala 0-5) y el rango de movimiento (grados) de los grupos / articulaciones musculares afectados (p <0.01). Las toxicidades más frecuentes fueron náuseas / vómitos, diarrea, aumento asintomático de creatina quinasa, erupción acneiforme y paroniquia. La dosis de Selumetinib se redujo en 12 pts, de los cuales 5 se eliminaron del tratamiento.
Conclusiones: la tasa de respuesta de este estudio (72%) confirma nuestra tasa de respuesta observada previamente (71%). La mayoría de las respuestas se sostuvieron ≥6 meses. Las mejoras en el dolor relacionado con PN y el deterioro motor demuestran que selumetinib puede proporcionar un beneficio clínico. La validación de datos y otros análisis están en curso.Información de ensayo clínico: NCT01362803
